第五单元：DNA时代
桑格博士，有时会发生一个重要的科学发现，可以说是“一夜之间”——如果时机成熟并且有必要的背景。你不是那种。蛋白质结构的首次成功测定，是多年坚持不懈、积极工作的结果，逐步接近最终解决问题的方法。当你在 15 年前开始研究胰岛素分子的结构时，你就知道这个问题是一个可怕的问题…如果没有您对摆在面前的任务的全心投入，那么您前进的道路上的许多障碍将无法克服。
蒂塞利乌斯教授1958年诺贝尔奖颁奖典礼致辞
阿瑟·科恩伯格（1918-2007）
阿瑟·科恩伯格（1918年3月3日-2007年10月26日）是美国生物化学家，于1959年获得诺贝尔生理学-医学奖。科恩伯格出生在纽约的布鲁克林区，父母是东欧的移民，以经营五金店为生。科恩伯格就读于纽约市立大学，学习化学、生物学，1941年取得罗切斯特大学的医学博士学位。毕业后，科恩伯格短暂地担任二战期间美国海军的军医，于1942年加入美国国家卫生研究院（NIH）。1953年科恩伯格任职华盛顿大学微生物系的系主任；1959年入职当时新成立的斯坦福医学院，为生物化学系的行政主任。
在NIH任职期间，科恩伯格曾前往纽约大学医学院，在塞弗罗·奥乔亚（1903-1993）的实验室合作一年；于1947年前往华盛顿大学医学院与卡尔·科里（1986-1984）、格蒂·科里（1896-1957）交流学习，也因此对酶产生兴趣，致力于探寻参与合成多核苷酸链的酶。科恩伯格认为生物化学家应该跳出细胞的局限、在试管中重现细胞中发生的各种反应；并将理论付诸实践——在试管中加入DNA、带有放射性的胸腺嘧啶（构成DNA的四种核苷酸之一）、大肠杆菌的蛋白质碎片，试图在试管中合成DNA。最终，科恩伯格成功地合成了DNA，也找到了对应的酶——DNA聚合酶。而当科恩伯格在1957年向《生物化学杂志》投稿时，审稿人质疑其合成物是否为DNA，并拒绝接受其论文；但在1958年春天，新上任的编辑同意发表科恩伯格的论文。在1959年，科恩伯格因为发现DNA聚合酶而获得诺贝尔生理学-医学奖，与研究RNA合成过程的奥乔亚共享。
弗朗索瓦·雅各布（1920-2013）
弗朗索瓦·雅各布（1920年6月17日-2013年4月19日）是法国分子生物学家，曾获1965年诺贝尔医学奖。雅各布出生于一个犹太家庭，当1940年德军入侵法国时，他正在巴黎大学学习医学。雅各布随即设法逃出巴黎，加入戴高乐的自由法国部队，不幸在1944年腿部中弹，伤势极重且弹片无法全部取出，也因此放弃了成为外科医生。雅各布随即重返校园，1947年完成医学学位、1954年在索邦大学获得自然科学的博士学位。在此期间，雅各布对噬菌体和细菌的基因结构产生兴趣，于1950年加入巴斯德研究所，在安德烈-洛夫（1902-1994）的指导下工作。
在50年代末，雅各布与巴斯德研究所的雅克·莫诺（1910-1976）对大肠杆菌（学名E. coli）进行实验。莫诺发现，当添加乳糖至大肠杆菌的生长环境中时，大肠杆菌能自主产生β-半乳糖苷酶以消化乳糖，但莫诺无法解释为什么大肠杆菌只在有乳糖的时候产生β-半乳糖苷酶。在访问学者亚瑟-帕迪（1921-2019）的帮助下，雅各布和莫诺发现，负责编码β-半乳糖苷酶的是lacZ基因，而基因lacl能抑制β-半乳糖苷酶的产生——这就解释了为什么在正常情况下大肠杆菌不产生β-半乳糖苷酶。此外，雅各布和洛夫发现，当噬菌体λ感染大肠杆菌时，基因lacl将不被表达，并进一步证实了基因lacl对产生β-半乳糖苷酶的抑制作用。雅各布、洛夫、莫诺因发现有抑制作用的基因而获得1965年的诺贝尔医学奖。
悉尼·布雷内（1927-2019）
悉尼·布伦纳（1927年1月13日-2019年4月5日）是南非生物学家，在2002年获得诺贝尔生理学-医学奖。布伦纳出生在南非的杰米斯顿，父母为犹太移民，家庭经济情况并不富裕。布伦纳自小展现非凡的学习天赋，仅用一年时间便完成小学一至三年级的功课，在15岁时考入南非约翰内斯堡的威特沃特斯兰德大学。由于其岁数太小，不符合攻读医学学位的要求，布伦纳于是在1946年取得组织学的荣誉学士学位，1947年获得解剖学的硕士学位，再在1951年攻读下医学学位。次年，牛津大学物理化学系录取了布伦纳并提供奖学金，其在1954年获得博士学位。在此期间，布伦纳在1953年4月访问剑桥大学，亲眼目睹了詹姆斯·沃森与弗朗西斯·克里克的DNA双螺旋模型——布伦纳称之为自己人生中的决定性时刻。
在加州大学伯克利分校完成博士后学位之后，布伦纳加入位于英国剑桥的医学研究委员会（该委员会在1962年更名为分子生物学实验室，LMB）。在20世纪50年代，布伦纳便推论DNA核苷酸链上每三个核苷酸可以确定一个氨基酸，指导后续蛋白质的合成；在1961年布伦纳与克里克用实验证实了这一点。同年，布伦纳与弗朗索瓦·雅各布（1920-2013）、马修·梅塞尔森（1930-）共同证明了细胞中存在信使RNA。60年代中期，布伦纳决定研究秀丽隐杆线虫（学名C. elegans），并从中破译了负责编码细胞死亡、个体发育的基因。布伦纳也因对秀丽隐杆线虫的研究与同事罗伯特·霍维茨（1947-）、约翰·萨尔斯顿（1942-2018）共享2002年诺贝尔生理学-医学奖。但布伦纳坚称，这应是他的第二个诺贝尔奖，因为其早先研究DNA、RNA所得出的成果也毫不逊色。
弗雷德里克·桑格（1918-2013）
弗雷德里克·桑格（1918年8月13日-2013年11月19日）是英国生物化学家，曾两次获得诺贝尔化学奖，也是第四位两次获得诺贝尔奖的学者。桑格出生在英国的格洛斯特郡，是贵格会教徒，自小便被教育要自力更生。桑格就读于剑桥大学，于1939年获得生物化学学士学位、1943年获得博士学位。在此期间，桑格在1940年与剑桥大学的经济系学生玛格丽特·琼·豪结婚，婚后育有两个儿子和一个女儿，家庭生活幸福美满。
1943年，桑格加入了阿尔伯特·奇布纳尔（1894-1988）在剑桥大学的研究小组，负责研究蛋白质的结构。尽管当时大多数科学家认为蛋白质中的氨基酸是随机排列的，桑格选择研究胰岛素，并分别在1952年、1951年破解出构成胰岛素的两条多肽链——A链和B链——的氨基酸序列；也因此获得1958年的诺贝尔奖。1962年桑格加入分子生物学实验室（当时为医学研究委员会（MRC）），研究如何检测RNA、DNA的碱基对序列。桑格先在1974年提出“加减法”（plus and minus），最终在1977年提出双脱氧测序法：在DNA复制时加入抑制剂（通常为二脱氧衍生物），随机地终止DNA复制，得到不同长度的核苷酸链，以便直接读取碱基对顺序。双脱氧测序法又称 “桑格测序法”，能在一天内对几百个DNA碱基对进行测序，大幅提高测序效率。桑格也因此在1980年被授予第二个诺贝尔奖，与沃尔特·吉尔伯特（1932-）、保罗·伯格（1926-）共享。
桑格在1985年退休。据悉尼·布伦纳（1927-2019）回忆，当桑格被问及是否愿意保留其在医学研究委员会的办公室时，他回答：“不，我已经受够了。我想造一艘船，花些时间做做园艺。” 此后，桑格也确实成为了一位花园里的“隐者”。
吴瑞（1928-2008）
吴瑞（1928-2008），祖籍福州，1928年8月14日生于北京，生物化学家，DNA测序、基因工程、生物技术领域的重要开创学者之一，中国台湾“中央研究院”院士、中国工程院外籍院士,美国康乃尔大学教授。
从1968年起，经过三年艰苦努力，他成功地建立起世界上第一个DNA核苷酸序列分析方法。随后，着手研究使引物延伸方法成为DNA测序的一种基本方法，获得成功。通过使用吴瑞建立的这种方法，许多科学家已确定众多基因的DNA序列。迄今为止，已有10多亿的核苷酸顺序被确定，其中所含信息已被广泛应用于医学、农业和工业等整个生物科学及生物工程领域。吴瑞成为DNA测序方面的重要学科带头人。
此外，吴瑞和他的同事们还首创在基因克隆过程中，以合成的寡核苷酸作为衔接子和接头来提高平末端DNA克隆效率的方法。该法已成为生物工程中一种高效的常规方法。
1988年，吴瑞实验室培育成功转基因水稻。他的实验室由于采取正确决策，仅用两年时间就赶超其他实验室，成为世界上研制转基因水稻领域的领先者之一。吴瑞在水稻研究方面的重要贡献有二:一是最早将粒子枪用于植物的转基因技术中，大大提高植物转化/再生的成功率。二是首次用遗传工程方法，将来自不同物种的耐旱、耐盐等基因转入水稻细胞，培育出具有耐旱、耐盐性能的转基因水稻植株。
沃尔特·吉尔伯特（1932-）
沃尔特·吉尔伯特（生于1932年3月21日）是美国生物化学家、物理学家、分子生物学先驱，也是1980年诺贝尔化学奖得主。吉尔伯特在1953年取得哈佛大学化学和物理学专业的荣誉学士学位，1954年获得物理学专业的硕士学位；而后前往剑桥大学攻读博士学位，并在剑桥结识了刚刚宣布发现DNA双螺旋结构的詹姆斯·沃森（1928-）和弗朗西斯·克里克（1916-2004）。在沃森的邀请下，吉尔伯特加入其分离信使RNA的项目，在此期间对分子生物学产生了浓厚兴趣。吉尔伯特在1957年获得数学的博士学位，1959年回到哈佛大学担任物理学助理教授，并努力弥补自己在生物化学方面的欠缺，终于在1964年成为哈佛大学生物物理学的终身副教授，并在1968年转为正教授。
和弗朗索瓦-雅各布（1920-2013）一样，吉尔伯特试图探索为什么大肠杆菌在没有乳糖的情况，其基因lac不指导产生β-半乳糖苷酶。吉尔伯特猜想这是因为有起抑制作用的物质附着在基因lac上，并在1970年精确定位了该抑制物在基因lac上的附着点。在此之后，吉尔伯特与艾伦-马克萨姆（1946-）合作，成功地利用凝胶电泳和X射线曝光来确定DNA片段的序列信息。吉尔伯特也因此与同样开发了测序技术的英国科学家弗雷德里克·桑格（1918-2013）分享了1980年诺贝尔化学奖的一半，而美国生物化学家保罗·伯格（1926-）因基因重组技术获得了另一半。
除了是著名的科学家，吉尔伯特还是成功的企业家——他致力于开发、销售生化技术。在1978年，吉尔伯特和一群风险投资家一拍即合，创办了一家生物技术公司——渤建公司。1987年，他宣布试图测序人类DNA，并将创建自己的公司对基因序列信息进行版权保护并出售该信息。虽然他没能筹得足够资金，美国政府应允每年出资200万美元支持其研究。吉尔伯特鼎力支持测序人类基因，认为这是大势所趋，在一定程度上推动了于1900年正式启动的人类基因组计划。
